Pquoi les fonds achètent la ph 3 de GRASPA ?

6.715 pas de volume ...confirmation

plus gros volume depuis mi novembre

Ca pousse un peu...

Pas de olume ca va retomber...7.03

ça commence à sérieusement bouger depuis les achats d'importants fonds US au capital qui vont nécessairement pousser au delà des cours d'entrée en anticipation des résultats attendus

News article du 23 décembre

Sphera funds management qui détenait 120000 titres à fin juin 2018 a annoncé avoir double sa position sur ERYTECH à travers l'acquisition de 120000 titres supplémentaires à fin septembre 2018 pour un PRU de 7,6 euros sur ce 2nd achat (annonce faite à la SEC). Le fond détient 1,34% du capital désormais.

http://bharata press.com/2018/12/23/sphera-funds-management-ltd-acquires-new-holdings-in-erytec h-pharma-sa-eryp/

il y a du monde qui rentre enre 7 et 8 euros...on est presque à 40% du capital selon mes calculs

Cela fragilise la société en cas d'OPA car une offre à 18 euros par exemple serait acceptée par bcp de monde alors que le cours était de 22 euros lors de l'intro au NASDAQ

A) Traitements existants

Je vous ai précisé dans un précédent post que ERYTECH avait un flottant de 15% seulement avec 2 fonds américains spécialisés BVF et RA capital détenant à eux eux respectivement 25% et 11% du capital et d’autres comme JP Morgan sont également présents au tour de table.

Je vais tenter d’expliquer ci-dessous, quelles sont à mon avis, les chances de réussite de cette phase et le marché potentiel qui peut s’ouvrir à ERYTECH.

L’adénocarcinome du pancréas représente 90% des tumeurs pancréatiques. Il s’agit d’une tumeur touchant la partie exocrine du pancréas (l’une des rares partie du corps dont les cellules tumorales disposent de L-asparagine synthétase en quantité notoire en plus des organes mammaires ce qui explique d’ailleurs le choix de la la phase 2b sur le TNBC pour Erytech).

Malgré ces traitements, l’adénocarcinome du pancréas au stade métastatique reste une maladie incurable avec une médiane de survie estimée entre 7 et 11 mois4. Il persiste donc un besoin médical important pour de nouveaux traitements augmentant la survie globale et la qualité de vie des patients.

Chez les patients avec un état général préservé (ECOG entre 0-1 et bilirubine ≤ 1,5 N) , précisément ceux éligibles à l’étude de GRASPA, on soigne soit avec :

- protocole FOLIRINOX (5-FU/LV/irinotecan (Onyvide)/oxaliplatine)

- l’association Gemcitabine+ Abraxane.

Les seuls médicaments de ces protocoles pour lesquels les brevets sont encore en vigueur sont l’abraxane et Onyvide, ils sont superposés à des traitements connus depuis des dizaines d’année Gemcitabine , 5FU etc.

Abraxane => commercialisé par Cellgene

Onivyde => commercialisé par Ipsen (racheté en 2017 à Merrymack) pour près de 600 MUSD.

B) Principe des traitements existants par rapport à celui de GRASPA

LE Graspa en phase 2 a été administré à des patients ayant reçu en 2ème traitement soit de la Gemcitabine soit de la FOLFOX (autre combi usuelle moins toxique que le FOLFORINOX).

LE graspa a démontré en phase clinique 2B une efficacité clinique évidente quand il est additionné aux traitements de chimio. Ce résultat était prévisible et devrait se maintenir en phase 3 , pourquoi ?

Tout simplement car le principe d’action du GRASPA n’a rien à avoir avec les combo de chimio.

Les combos de chimio sus mentionnés sont :

- La gemcitabine est un antimétabolique spécifique de la phase S du cycle cellulaire, phase de synthèse de l'ADN (acide désoxyribonucléique). L'action cytotoxique de la gemcitabine est due à l'inhibition de la synthèse de l'ADN.

- Pour l’abraxane : un traitement à base de paclitaxel avec un marqueur à l’albumine, c’est un poison du fuseau mitotique (ce fuseau par lesquels passent les chromosomes lors de la division cellulaire). En empoisonnant le fuseau, on empêche la division de la cellule et donc la croissance de la tumeur.

- L’Irinotécan (Onivyde) : faisaint partie du protocole Folforinox , est un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN . Principe similaire à la GEMCITABINE.

Le graspa n’est ni un poison ni une substance qui agit sur la division cellulaire de manière directe. Il s’agit de globules rouges de donneurs compatibles chargés en L-asparaginase, une enzyme qui va catalyser la réaction de l’asparagine (acide aminés essentiel au développement de la cellule) en acide aspartique et ammoniac. Le principe est que certaines cellules tumorales ne peuvent synthétiser de la L-asparagine de novo et donc meurent affamées ou n’arrivent plus à se développer.

La L-asparaginase étant toxique , le fait de la transporter dans un globule rouge et ensuite de la libérer dans les cellule tumorales par osmose protège les patients des effets secondaires liés à la toxicité.

C) Sensibilité des cellules tumorales au GRASPA :

Graspa est plus efficace sur les tumeurs qui synthétisent le plus l’asparagine (ASNS 2/3).

L’asparagine est nécessaire au dvt d’une cellule et que le principe de la L asparaginase de ERYTECH est d’agir sur celle-ci en bloquant le développement de la cellule en l’affamant.

Il est évident que les tumeurs les plus chargées en ASPARAGINE sont celles qui vont le plus être sensibles à l’action de la L-Asparaginase est par conséquent les résultats de phase 2B obtenus montrent un HR de 0,45 avec un IC qui ne laisse aucune place au doute sur la catégorie la plus chargée en ASPARAGINE (les ASNS 2/3). En effet, on peut supposer le principe de libération de la L-Asparaginase par osmose dans les cellules tumorales se fait avec un certain rendement (pas à 100%) et que plus la cellule est chargée en L-ASPARAGINE plus elle est sensible à l’action le l’enzyme L-Asparaginase qui va dégrader l’asparagine (les autres cellules moins chargées étant moins sensibles car plus frugales en asparagine).

ASNS 2/3 (les plus pourvues d'ASNS) : OS HR de 0.45 (0.217 ; 0.95)

Les résultats du groupe ASNS 1/0 sont bons aussi mais l’intervalle de confiance trop large encore (il se resserrera mécaniquement avec l’augmentation de la taille de l’échantillon et devrait passer sous 1 vue la valeur du HR ( 0.65)

ASNS 0/1 (les moins pourvues d'ASNS) : OS HR de 0.65 (0.405 ; 1.047)

A noter que l’impact de GRASPA a été statistiquement significatif sur l’ensemble de l’étude et quel que soit le protocole de chimio de base utilisé.

D) En termes d’efficacité, quels résultats chez la concurrence :

Alors pour se donner une idée des chances de GRASPA, regardons les bénéfices apportés par Abraxane ou Onyvide pour avoir une AMM :

• En association à la gemcitabine, L’abraxane a montré une amélioration de la survie globale de 1,8 mois par rapport la gemcitabine seule chez des patients avec un adénocarcinome du pancréas métastatique. Cela a suffit pour avoir une AMM pour CELLGENE. Or le différentiel d’OS de GRASPA en 2B sur les 90 patients a été de 7 semaines soit 1,8 mois aussi.

Mais derrière ces valeurs moyennes certains patients gagnent entre 2 et 4 ans de survie grâce au traitement (ceux qui répondent le mieux), c’est pourquoi ces améliorations sont tellement importantes pour le PDAC don le pronostic est très sombre.

E) quel marché alors ?

- Tout d’abord le but de GRASPA n’est pas de supplanter le combo gemcitabine+Abraxane ou Folforinox mais d’être accepté comme étape additionnelle de traitement suite à 1 de ces 2 traitements de référence. Cela est largement possible dans la mesure où il ne s’agit pas d’une chimio aux conséquences physiques lourdes mais d’une transfusion sanguine qui n’a pas montré d’effets adverses additionnels aux effets déjà dus et connus des protocoles de chimio utilisés.

C’est ainsi que la phase 2 a été élaborée, et la phase 3 suit le même principe :

- Bras A GRASPA + GEMCITABINE /Abraxane OU GRASPA + FOLFORINOX

- Bras de B (référence) : GEMCITABINE /Abraxane OU FOLFORINOX

Si GRASPA est efficace le bras A devra avoir une OS et PFS moyenne supérieures au bras (comme en phase 2B).

Le marché escompté est donc celui des patients soumis à l’abraxane mais aussi celui de ceux soumis au FOLFORINOX. Et Pour cause en phase 2b , l’amélioration de survie était statistiquement significative sur les 2 protocoles considérés (GEMCITABINE et FOLFOX).

En 2017 , les ventes de GEMcitabine/ABRAXANE de Cellgene ont représenté 1 milliard USD

Onivide d’IPSEN s’attend à un pic de vente de 350 MUSD en 2022.

La différence est due au potentiel du protocole FOLFORINOX (qui contient ONIVIDE) qui est plus limité car c’est un protocole assez toxique, difficile à supporter et auquel moins de patients sont éligibles (ils faut être en super forme). Mais le coût des traitements est similaire à l’unité.

Cela vous donne une idée du potentiel de vente de GRASPA qui peut être attendu si la performance en OS de la phase 2b est répliquée en 3 puisque GRASPA serait éligible en 2L pour l’Abraxane et pour le Folforinox (Soit quasi 100% des malades ECOG 1/0 actuellement)….Ils bénéficierait alors des 2 pics de ventes.

F) En conclusion :

Je pense que tous fonds font le pari d’un succès de la phase 3 sur la base des hypothèses sus mentionnées. La force de du design de la phase 3 est de ne pas avoir joué l’opposition aux traitements existants mais le bénéfice clinique apporté par GRASPA en 2L comme complément. Ce bénéfice devrait être facile à mettre en évidence dans la mesure où le principe d’action est différent des protocoles existants et complémentaire à ces derniers. La division cellulaire est combattue en affamant les cellules ce qui complète l’effet des autres traitements (effet inhibiteur de la réplication de l’ADN et blocage de la division cellulaire au niveau des tubes mitotiques).