FABULEUX dépistage de la réutilisation des médicaments identifie le ma

Tu viens de te réveiller.....

Tout ce blabla est résumé dans mon post ci-dessous....

et comme je lis tous les forums concernant les bios je peux te dire que soit disant 🤫🤫🤔🤔🤔 envoyer a tous les médias du monde la situation ( extraordinaire ) du masitinib au niveau préclinique pour le covid19 ils ne servent pas ab science mais vont êtres catalogués comme des petits porteurs voulant valoriser leur portefeuille et ne connaissent rien à la bourse et surtout aux étapes scientifiques ...

Sûrement que Moussy les remercient

et surtout ne connaissant rien aux étapes scientifiques pour le développement d une molécule appelée à avoir une AMM

JE PENSAIS QUE QUELQU'N AURAIT RELAyé l 'info , il y a 2 jours

Bonne lecture!

Le dépistage de la réutilisation des médicaments identifie le masitinib comme un inhibiteur de 3CLpro qui bloque la réplication du SARS-CoV-2 in vitro

Nir Drayman , Krysten A. Jones , Saara-Anne Azizi , Heather M. Froggatt , Kemin Tan , Natalia Ivanovna Maltseva , Siquan Chen , Vlad Nicolaescu , Steve Dvorkin , Kevin Furlong , Rahul S. Kathayat , Mason R. Firpo , Vincent Mastrodomenico , Emily A. Bruce , Madaline M. Schmidt , Robert Jedrzejczak , Miguel Á. Muñoz-Alía , Brooke Schuster , Vishnu Nair , Jason W. Botten , Christopher B. Brooke , Susan C. Baker , Bryan C. Mounce , Nicholas S. Heaton , Bryan C. Dickinson , Andrzej Jaochimiak , Glenn Randall , Savaş Tay

doi:https://doi.org/10.1101/2020.08.31.274639

Cet article est une pré-impression et n'a pas été certifié par des pairs [ qu'est-ce que cela signifie? ].

AbstraitTexte intégralInfo / HistoireMétrique Aperçu du PDF

Abstrait

Il existe un besoin urgent d'agents antiviraux qui traitent l'infection par le SRAS-CoV-2. Le chemin le plus court vers l'utilisation clinique est la réutilisation de médicaments qui ont un profil d'innocuité établi chez l'homme. Ici, nous avons d'abord examiné une bibliothèque de 1900 médicaments cliniquement sûrs pour inhiber la réplication de l'OC43, un bêta-coronavirus humain qui cause le rhume et est un parent du SRAS-CoV-2, et identifié 108 médicaments efficaces. Nous avons en outre évalué les 26 meilleurs résultats et déterminé leur capacité à inhiber le SRAS-CoV-2, ainsi que d'autres virus à ARN pathogènes. 20 des 26 médicaments ont inhibé de manière significative la réplication du SRAS-CoV-2 dans les cellules pulmonaires humaines (lignée cellulaire épithéliale A549), avec des valeurs de CE50 allant de 0,1 à 8 micromolaires. Nous avons étudié le mécanisme d'action de ces derniers et constaté que le masitinib, un médicament initialement développé comme inhibiteur de la tyrosine-kinase pour le traitement du cancer, a fortement inhibé l'activité de la protéase principale 3CLpro du SRAS-CoV-2. La cristallographie aux rayons X a révélé que le masitinib se lie directement au site actif de 3CLpro, bloquant ainsi son activité enzymatique. Mastinib a également inhibé la protéase virale associée des picornavirus et bloqué la réplication des picornavirus. Ainsi, nos résultats montrent que le masitinib a une large activité antivirale contre deux bêta-coronavirus distincts et plusieurs picornavirus qui causent des maladies humaines et est un candidat fort pour les essais cliniques pour traiter l'infection par le SRAS-CoV-2. Mastinib a également inhibé la protéase virale associée des picornavirus et bloqué la réplication des picornavirus. Ainsi, nos résultats montrent que le masitinib a une large activité antivirale contre deux bêta-coronavirus distincts et plusieurs picornavirus qui causent des maladies humaines et est un candidat fort pour les essais cliniques pour traiter l'infection par le SRAS-CoV-2. Mastinib a également inhibé la protéase virale associée des picornavirus et bloqué la réplication des picornavirus. Ainsi, nos résultats montrent que le masitinib a une large activité antivirale contre deux bêta-coronavirus distincts et plusieurs picornavirus qui causent des maladies humaines et est un candidat fort pour les essais cliniques pour traiter l'infection par le SRAS-CoV-2.

introduction

En janvier 2020, le SRAS-CoV-2 a été identifié comme l'agent causal d'un nouveau syndrome respiratoire qui a ensuite été nommé Corona Virus Disease 19 (COVID-19) 1 . Le virus est propagé rapidement à travers le monde, ce qui provoque une pandémie en cours, avec plus de 25 millions de cas confirmés et plus de 850 000 décès (au 30 Août th 2020) 2 . Le SRAS-CoV-2 est un membre des Coronaviridae , une famille de virus à ARN enveloppés, simple brin, à sens positif, avec un génome 3 relativement grand . Cette famille comprend à la fois des agents pathogènes humains et animaux, dont deux autres agents pathogènes humains émergents (SARS-CoV et MERS-CoV) ainsi que quatre virus humains endémiques qui sont la deuxième cause la plus fréquente du rhume (HCoV-OC43, 229E, NL63 et HKU1)4 .

Lors de l'entrée dans le cytoplasme de la cellule hôte, le génome viral est traduit en une polyprotéine qui doit être clivée en protéines virales individuelles pour que l'infection se poursuive. Ce clivage est médié par deux protéases virales codées: la principale protéase virale, connue sous le nom de Mpro, 3CLpro ou protéine non structurale 5 (nsp5) et une deuxième protéase connue sous le nom de protéase de type papaïne, PLpro, un domaine dans nsp3 3 . Il y a beaucoup d' intérêt dans le développement de novo inhibiteurs pour cibler ces protéases 5 - 10 mais le développement clinique complet de ces médicaments est un processus de longue haleine, ce qui nécessite généralement plusieurs années.

Si plusieurs vaccins candidats prometteurs sont entrés dans des essais cliniques humains 11 , leur succès n'est pas garanti. De plus, même si certains sont approuvés, il faudra un certain temps avant que les efforts de production et de vaccination puissent atteindre les niveaux nécessaires pour contrôler cette épidémie mondiale. Par conséquent, de nouvelles options de traitement pour le COVID-19 sont nécessaires. Alors que le remdesivir antiviral, un inhibiteur de l'ARN polymérase ARN-dépendant, développé à l'origine pour traiter le virus de l'hépatite C puis réutilisé pour Ebola, a reçu une autorisation d'utilisation d'urgence de la FDA en raison de sa capacité à raccourcir les temps d'hospitalisation pour le COVID-19 12, il n'existe actuellement aucun antiviraux spécifiques approuvés par la FDA pour le traitement de l'infection par le SRAS-CoV-2 et l'introduction d'antiviraux supplémentaires aiderait à réduire la morbidité et la mortalité.

Un moyen évident d'accélérer la découverte de médicaments consiste à utiliser des écrans de réutilisation des médicaments, qui cherchent à identifier des médicaments sûrs pour l'homme ayant des propriétés anti-coronavirus potentielles 9 , 13 , 14. Ici, nous avons utilisé une approche à trois niveaux pour la réutilisation des médicaments, pour identifier les médicaments anti-coronavirus à large spectre potentiels qui ciblent spécifiquement la protéase principale virale, 3CLpro. Nous avons d'abord criblé une bibliothèque de 1 900 médicaments sûrs chez l'homme pour leur capacité à inhiber l'infection par le HCoV-OC43. HCoV-OC43 est un agent de biosécurité de niveau 2 (BSL2) et un organisme modèle relativement sûr qui permet l'étude des infections à coronavirus en dehors des installations de confinement biologique élevé. Nous avons ensuite validé les propriétés antivirales des meilleurs coups contre le SRAS-CoV-2, et enfin étudié la capacité des médicaments à inhiber l'activité enzymatique de la principale protéase SARS-CoV-2 3CLpro.

Nous rapportons ici l'identification de 20 médicaments sûrs chez l'homme capables d'inhiber l'infection par le SRAS-CoV-2 dans les cellules pulmonaires humaines et le mécanisme d'action de l'un d'entre eux, le masitinib (un inhibiteur de la tyrosine-kinase) - qui nous trouvons que c'est un inhibiteur de 3CLpro très fidèle avec une large activité anti coronavirus et picornavirus.

Résultats

Un écran de réutilisation de médicaments contre le coronavirus bêta humain OC43 identifie plusieurs médicaments efficaces contre le SRAS-CoV-2

Nous avons commencé par cribler une bibliothèque de 1900 médicaments cliniquement utilisés, soit approuvés pour un usage humain, soit avec des données de sécurité étendues chez l'homme (essais cliniques de phase 2 ou 3), pour leur capacité à inhiber l'infection OC43 de la lignée cellulaire épithéliale pulmonaire humaine A549 (exprimant un reporter nucléaire H2B-mRuby). Un jour après l'étalement, les cellules ont été infectées à une MOI de 0,3, incubées à 33 ° C pendant 1 heure et des médicaments ont été ajoutés à une concentration finale de 10 uM. Les cellules ont ensuite été incubées à 33 ° C pendant 4 jours, fixées et colorées pour la présence de la nucléoprotéine virale ( figure 1A ). Nous avons imagé les cellules au jour 0 (après l'ajout du médicament) et au jour 4 (après coloration) pour déterminer l'effet du médicament sur la croissance cellulaire et l'infection par l'OC43.

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.31.274639v1.full