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Ipsen annonce la publication dans Advances in Therapy de la première comparaison indirecte ajustée par appariement entre Cabometyx® (cabozantinib) et le régorafénib dans le traitement du carcinome hépatocellulaire avancé


Actualité publiée le 19/05/20 11:10

Regulatory News:

Ipsen (Euronext : IPN ; ADR : IPSEY) annonce que les résultats de la comparaison indirecte ajustée par appariement (MAIC) entre Cabometyx® (cabozantinib) et Stivarga® (régorafénib) pour le traitement de deuxième ligne (2L) de patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé (CHCa) ayant reçu uniquement du sorafénib comme traitement systémique antérieur vont être publiés aujourd'hui dans Advances in Therapy. La MAIC constitue la première analyse publiée sur l'efficacité et la sécurité comparées de deux traitements majeurs de deuxième ligne du CHCa.1

Les résultats préliminaires de cette MAIC ont été présentés en septembre 2019 par le Dr Katie Kelley, Professeur associée en médecine clinique, Département de médecine (hématologie/oncologie) de l'Université de Californie, San Francisco, et l'investigateur principal pour cette analyse, lors de la 13e conférence annuelle de l'International Liver Cancer Association (ILCA 2019).2

À partir des données des essais de phase III CELESTIAL et RESORCE, la MAIC montre que dans la sous-population 2L de CELESTIAL traitée par sorafénib comme unique traitement systémique antérieur, la survie sans progression (PFS) médiane avec Cabometyx® a présenté une augmentation significative de 2,5 mois par rapport au régorafénib (5,6 mois [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 4,9-7,3] vs. 3,1 mois [IC 95 % : 2,8-4,2], p=0,0005). La survie globale (OS) a été numériquement plus longue avec le cabozantinib (presque 1 an -11,4 mois vs. 10,6 mois), sans atteindre la signification statistique.1

Dans le précédent essai de phase III CELESTIAL, randomisé et en double aveugle, comparant Cabometyx® à un placebo chez des patients atteints de CHC avancé déjà traités, dans la population en intention de traiter (n=707), Cabometyx® avait permis d'obtenir une augmentation significative de la PFS médiane, de 3,3 mois supplémentaires, par rapport au placebo (5,2 mois vs. 1,9 mois [rapport des risques (HR) 0,44, IC 95 % : 0,36-0,52], p<0,0001) ; l'OS médiane avait été numériquement plus longue avec le cabozantinib (2,2 mois supplémentaires) qu'avec le placebo (10,2 mois vs. 8,0 mois [HR 0,76, IC 95 % : 0,63-0,92], p=0,0049).3

« Le carcinome hépatocellulaire est une maladie dévastatrice pour laquelle on ne dispose que de peu d'options thérapeutiques permettant d'améliorer la survie des patients atteints d'une forme avancée, bien que des améliorations significatives aient été observées avec plusieurs nouveaux traitements dont l'efficacité a été démontrée au cours des dernières années », a déclaré le Dr Kelley. « Cette analyse MAIC donne des informations complémentaires sur l'efficacité comparée de nouveaux traitements majeurs de deuxième ligne pour le carcinome hépatocellulaire avancé, en particulier en ce qui concerne des critères d'évaluation importants comme la survie sans progression. Les résultats publiés aujourd'hui pourront aider les praticiens à prendre des décisions thérapeutiques éclairées pour leurs patients. »

Les effets indésirables de grade 3/4 affectant plus de 5 % des patients étaient similaires dans les deux études, sauf pour la diarrhée qui était nettement moins fréquente avec le régorafénib.1

Les MAIC permettent d'effectuer une comparaison opportune de l'efficacité de différentes interventions médicales en l'absence d'essais comparatifs randomisés.4 Les comparaisons indirectes de traitements dans des études séparées peuvent être biaisées par des différences inter-essais dans les populations de patients, la sensibilité aux hypothèses de modélisation et des différences de définition des mesures d'évaluation.

Les analyses MAIC visent à éclairer la prise de décision clinique dans différents types de cancer, y compris le CHC, en l’absence de données comparatives directes.5-10 Elles utilisent des données individuelles de patients (IPD), ou données personnelles, issues des essais sur un traitement pour les apparier avec des statistiques synthétiques de référence obtenues dans des essais sur un autre traitement et réduire les différences inter-essais observées.4 Après appariement, les résultats du traitement sont comparés dans des populations équilibrées. Il convient de noter que, même après l'appariement, une distorsion peut subsister dans la MAIC du fait du déséquilibre dans les facteurs non observés ; elle ne peut donc pas complètement remplacer un essai comparatif randomisé et contrôlé.1

« Chez Ipsen, notre mission est de prolonger et d'améliorer la vie des patients et leur état de santé ; nous savons qu'il est important de fournir aux professionnels de santé les meilleures preuves disponibles pour atteindre ces objectifs, » a déclaré Amauri Soares, Vice-Président Affaires médicales Oncologie, Ipsen. « La rapidité du récent développement de traitements de deuxième ligne pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé a donné lieu à la production d'informations principalement basées sur des essais contrôlés versus placebo. Si des méthodes alternatives, comme la MAIC, ne peuvent remplacer des essais cliniques prospectifs, la publication de la MAIC entre le cabozantinib et le régorafénib fournit aux professionnels de santé des informations complémentaires sur l'efficacité comparée des traitements récemment disponibles. »

À propos de la MAIC entre le cabozantinib et le régorafénib
L'objectif de cette MAIC était de comparer l'efficacité et la tolérance du cabozantinib et du régorafénib chez des patients atteints de CHCa ayant été traités par sorafénib comme seul traitement systémique antérieur. Pour cette MAIC, les IPD de patients recrutés dans l'essai CELESTIAL3 ayant été traités par cabozantinib en traitement 2L après le sorafénib comme unique traitement antérieur (N=495) ont été ajustées pour être appariées avec les caractéristiques de référence (BL) des 573 patients recrutés dans l'étude sur le régorafénib RESORCE,10 pour laquelle on ne disposait pas d'ILD.

Après l'appariement, les caractéristiques de référence sélectionnées ont été équilibrées entre les essais. Les caractéristiques de référence disponibles pour l'appariement des deux essais et supposées être des modificateurs potentiels d'effet par les principaux leaders d'opinion étaient :1

  • tranche d'âge
  • origine ethnique
  • zone géographique
  • statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)
  • classe Child-Pugh
  • durée du traitement antérieur par sorafénib
  • maladie extra-hépatique
  • invasion macrovasculaire
  • étiologie du CHC (hépatite B, alcoolisme et hépatite C)
  • niveau d'AFP (marqueur de tumeur alpha-fœtoprotéine)

Dans la première comparaison indirecte du cabozantinib et du régorafénib en 2L du CHC (post-sorafénib) :1

  • Le cabozantinib a permis d'obtenir une amélioration significative de la PFS médiane, de 2,4 mois, par rapport au régorafénib (5,6 mois [IC 95 % : 4,9-7,3] vs. 3,1 mois [IC 95 % : 2,8-4,2], p<0,0005)
  • La survie globale (OS) a été numériquement plus longue avec le cabozantinib (OS médiane de presque 1 an (11,4 mois vs. 10,6 mois)), sans atteindre la signification statistique.

Les effets indésirables de grade 3/4 affectant plus de 5 % des patients étaient comparables dans les deux études, sauf pour la diarrhée qui était nettement moins fréquente avec le régorafénib (p<0.001).1

Rappelons que même après l’appariement, une distorsion peut subsister dans la MAIC du fait du déséquilibre dans les facteurs non observés ; elle ne peut donc pas complètement remplacer un essai comparatif randomisé contrôlé.1 Bien que les procédures de la MAIC aient limité l’impact des caractéristiques de référence supposées être des modificateurs potentiels d'effet, elles n’ont pas permis d’ajuster les différences entre les essais dans les grilles d’évaluation ni l’impact potentiel des patients intolérants au sorafénib dans la population CELESTIAL.1

À propos de CELESTIAL
CELESTIAL est une étude de phase III randomisée, en double aveugle contre placebo avec le cabozantinib chez des patients atteints de CHCa traités antérieurement par sorafénib. L'étude a été menée sur plus de 100 sites à l'international, dans 19 pays. L'étude a été conçue pour recruter 760 patients atteints de CHCa traités antérieurement par sorafénib, pouvant avoir reçu jusqu'à deux traitements anticancéreux systémiques antérieurs pour le carcinome hépatocellulaire et présentant une fonction hépatique préservée. Le recrutement de l'étude a pris fin en septembre 2017 ; 773 patients ont finalement été randomisés. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 dans les groupes cabozantinib 60 mg une fois par jour ou placebo. Une stratification a été effectuée en fonction de l'étiologie de la maladie (hépatite C, hépatite B ou autre), de la zone géographique (Asie versus autres régions) et de la présence d'une extension extra-hépatique et/ou d'une invasion macrovasculaire (oui/non). Aucun cross-over n'a été autorisé entre les groupes de traitement.3

Le critère d'évaluation principal de l'étude est la survie globale (OS) ; les critères d'évaluation secondaires comprennent le taux de réponse objective et la survie sans progression (PFS). Les critères d'évaluation exploratoires comprenaient les données rapportées par les patients (Patient Reported Outcomes), les biomarqueurs et la tolérance.3

Sur la base des données cliniques issues de différentes études publiées dans le traitement de 2L du CHCa, l’hypothèse statistique retenue pour le critère d'évaluation principal de l’étude CELESTIAL (survie globale, OS) est une OS médiane de 8,2 mois dans le groupe placebo. Un total de 621 événements était requis pour détecter une augmentation de 32 % de l'OS médiane (HR 0,76) au moment de l'analyse finale, avec une puissance de 90 %. Deux analyses intermédiaires ont été prévues et réalisées au seuil des 50% et 75% des 621 événements prévus.3

CELESTIAL a atteint son critère d'évaluation principal de survie globale, le cabozantinib ayant permis d'obtenir une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie globale médiane par rapport au placebo chez des patients atteints d'un CHC avancé. Le comité indépendant de contrôle des données de l’étude a recommandé son arrêt à l’issue de la seconde analyse intérimaire pour des raisons d’efficacité. Le profil de tolérance du cabozantinib dans l’étude est conforme à celui déjà établi.3

À propos du CHC
Le CHC est une maladie agressive et mortelle ; le nombre de décès par an est proche de son incidence mondiale.12 Il représente environ 90 % de l'ensemble des cancers hépatiques ; plus de 840 000 nouveaux cas de cancer du foie ont été diagnostiqués dans le monde en 2018. C'est le cinquième cancer le plus fréquent et la seconde cause de décès par cancer la plus fréquente dans le monde.13,14

À propos des produits d'Ipsen
Ce communiqué de presse fait référence à des utilisations expérimentales de produits d'Ipsen. Les indications et les autorisations d'utilisation des produits varient selon la juridiction. Veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit (RCP)/la notice pour prendre connaissance de l'ensemble des indications et informations de sécurité.

À propos de CABOMETYX®(cabozantinib)
CABOMETYX® n'est pas commercialisé par Ipsen aux États-Unis.

CABOMETYX® 20 mg, 40 mg et 60 mg, comprimés pelliculés non sécables

Principe actif : cabozantinib (S)-malate 20 mg, 40 mg et 60 mg

Autres composants : Lactose

Indications : CABOMETYX® est actuellement approuvé dans 51 pays, dont l’Union européenne, le Royaume-Uni, la Norvège, l’Islande, l’Australie, la Suisse, la Corée du Sud, le Canada, le Brésil, Taïwan, Hong-Kong, Singapour, Macao, la Jordanie, le Liban, la Fédération de Russie, l’Ukraine, la Turquie, les Émirats arabes unis, l’Arabie saoudite, la Serbie, Israël, le Mexique, le Chili et le Panama pour le traitement du carcinome rénal avancé (RCCa) chez les adultes ayant reçu au préalable une thérapie ciblant le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) ; dans l’Union européenne, le Royaume-Uni, la Norvège, l’Islande, le Canada, l’Australie, le Brésil, Taïwan, Hong Kong, Singapour, la Jordanie, la Fédération de Russie, la Turquie, les Émirats arabes unis, l'Arabie saoudite, la Serbie, Israël, le Mexique, le Chili et le Panama chez les adultes atteints d'un RCC avancé non traité antérieurement à risque intermédiaire ou élevé ; et dans l’Union européenne, au Royaume-Uni, en Norvège, en Islande, au Canada, en Australie, en Suisse, en Arabie saoudite, en Serbie, en Israël, à Taiwan, à Hong Kong, en Corée du Sud, à Singapour, en Jordanie, dans la Fédération de Russie, en Turquie, aux Émirats arabes unis et au Panama pour le traitement du CHC de l'adulte traité antérieurement par sorafénib.

Posologie et mode d'administration : La dose recommandée de CABOMETYX® est de 60 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable. La prise en charge des effets indésirables suspectés d’être liés au traitement peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par CABOMETYX® et/ou une réduction de la dose. Pour plus d'informations sur la modification de la dose, veuillez consulter le RCP (résumé des caractéristiques du produit). CABOMETYX® est délivré sous forme de comprimés pour administration orale. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans les écraser. Il convient d'informer les patients qu'ils ne doivent rien manger au moins 2 heures avant et jusqu’à 1 heure après la prise de CABOMETYX®.

Contre-indications : hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP).

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi :
Surveiller attentivement la toxicité au cours des 8 premières semaines de traitement. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont : hypocalcémie, hypokaliémie, thrombocytopénie, hypertension, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (PPES), protéinurie et épisodes gastro-intestinaux (GI).

Perforations et fistules : des cas graves de perforations gastro-intestinales (GI) et de fistules, parfois d’issue fatale, ont été observés avec le cabozantinib. Les patients souffrant de maladies inflammatoires de l'intestin, d'infiltration tumorale gastro-intestinale ou de complications d’une chirurgie digestive antérieure doivent être évalués avant le début d’un traitement et surveillés. Si une perforation ou une fistule qui ne peut pas être prise en charge survient, arrêter le traitement par cabozantinib.

Événements thromboemboliques : utiliser avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque ou ayant un antécédent d'évènements thromboemboliques ; arrêter le traitement en cas d'infarctus aigu du myocarde (MI) ou toute autre complication thromboembolique artérielle significative.

Hémorragie : déconseillé chez les patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère.

Complications de la cicatrisation des plaies : le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une opération chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire.

Hypertension : surveiller la tension artérielle (BP) ; réduire la dose si l'hypertension persiste et arrêter le traitement en cas d'hypertension non contrôlée ou de crise hypertensive avérée.

Syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire (PPES) : interrompre le traitement si un PPES sévère survient.

Protéinurie : arrêter le traitement chez les patients qui présentent un syndrome néphrotique.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) : arrêter le traitement chez les patients qui présentent un RPLS.

Prolongation de l'intervalle QT : utiliser avec précaution chez les patients ayant un antécédent d’allongement de l’intervalle QT, chez les patients prenant des traitements anti-arythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes.

Excipients : ne pas administrer le traitement chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose.

Encéphalopathie hépatique : Dans l’étude chez des patients atteints d’un CHC (CELESTIAL), l’encéphalopathie hépatique a été signalée plus fréquemment chez les patients traités par cabozantinib que chez les patients traités par placebo.

Effets hépatiques : Des tests anormaux de la fonction hépatique ont été fréquemment observés chez les patients traités par cabozantinib. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début de la thérapie, et l’apparition de symptômes d’encéphalopathie hépatique doit être suivie de près pendant le traitement. En cas d’aggravation de la fonction hépatique et en l’absence de cause alternative évidente, la dose doit être modifiée conformément au RCP.

Interactions médicamenteuses : le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. Les puissants inhibiteurs du CYP3A4 peuvent entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du cabozantinib (par ex., ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, jus de pamplemousse). L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique du cabozantinib (par ex., rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis). Le cabozantinib peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-glycoprotéine (par ex., fexofénadine, aliskirène, ambrisentan, dabigatran etexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan). Les inhibiteurs de la MRP2 peuvent entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de cabozantinib (par ex., cyclosporine, éfavirenz, emtricitabine). Les agents chélateurs des sels biliaires peuvent avoir un effet sur l’absorption ou la réabsorption, pouvant potentiellement réduire l'exposition du cabozantinib. Pas d'ajustement de la dose en cas d'administration concomitante d'agents modificateurs du pH gastrique. Une interaction associée au déplacement des protéines plasmatiques est possible avec la warfarine. Dans ce cas, les valeurs INR doivent être surveillées.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes : utiliser une méthode efficace de contraception (contraception orale associée à une méthode mécanique) chez les patients hommes et femmes et leurs partenaires pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse et allaitement : CABOMETYX® ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf si l'état clinique de la patiente le justifie. Allaitement – Ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après l’arrêt du traitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines : la prudence est requise.

Effets indésirables :
Les effets indésirables graves les plus fréquents sont : hypertension, diarrhée, PPES, embolie pulmonaire, fatigue et hypomagnésémie. Très fréquents (>1/10) : anémie, hypothyroïdie, diminution de l’appétit, hypomagnésémie, hypokaliémie, dysgueusie, maux de tête, vertiges, hypertension, hémorragie, dysphonie, dyspnée, toux, diarrhée, nausées, vomissements, stomatite, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, SEPP, érythème, douleurs dans les extrémités, fatigue, inflammation des muqueuses, asthénie, œdème périphérique, perte de poids, élévation des ALAT, ASAT sériques. Fréquents (>1/100 à <1/10) : abcès, thrombocytopénie, neutropénie, déshydratation, hypoalbuminémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hyperbilirubinémie, hyperglycémie, hypoglycémie, neuropathie sensorielle périphérique, acouphènes, thrombose veineuse, thrombose artérielle, embolie pulmonaire, perforation gastrointestinale, fistule, maladie du reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, douleur buccale, sécheresse buccale, encéphalopathie hépatique, prurit, alopécie, sécheresse cutanée, dermatite acnéiforme, changement de la couleur des cheveux, spasmes musculaires, arthralgie, protéinurie, élévation des PAL dans le sang, élévation des GGT, élévation de la créatinine sanguine, élévation de l’amylase, élévation de la lipase, élévation du cholestérol sanguin, baisse de la numération leucocytaire. Rares (>1/1000 à <1/100) : lymphopénie, convulsions, pancréatite, glossodynie, hépatite cholestatique, ostéonécrose de la mâchoire, élévation des triglycérides sanguines, complications de la cicatrisation des plaies. Fréquence inconnue : accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde. Anévrismes et dissections artérielles Effets indésirables sélectionnés : Perforation GI, encéphalopathie hépatique, diarrhée, fistules, hémorragie, LEPR. Les prescripteurs doivent consulter le RCP pour une information complète sur les effets indésirables.

Effets indésirables sélectionnés : Perforation GI, encéphalopathie hépatique, diarrhée, fistules, hémorragie, LEPR.

Les prescripteurs doivent consulter le RCP pour une information complète sur les effets indésirables.

Pour plus d'informations, consultez les informations sur le produit régulièrement mises à jour sur le site d' Agence européenne du médicament www.ema.europa.eu.

CABOMETYX® est commercialisé par Exelixis, Inc. aux États-Unis. Ipsen possède les droits exclusifs de commercialisation et de développement clinique du CABOMETYX® hors États-Unis et Japon.

États-Unis Indications et informations de sécurité importantes

Indications :
CABOMETYX® (cabozantinib) est indiqué dans le traitement de patients atteints de carcinome du rein (RCC) avancé.

CABOMETYX® (cabozantinib) est indiqué dans le traitement de patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) traités antérieurement par sorafénib.

INFORMATIONS DE SÉCURITÉ IMPORTANTES

Mises en garde et précaution d’emploi :
Hémorragies : des hémorragies sévères et mortelles été observées avec CABOMETYX. L'incidence des événements hémorragiques de grade 3 à 5 était de 5 % chez les patients traités par CABOMETYX. Arrêter le traitement par CABOMETYX en cas d'hémorragies de grade 3 ou 4. Ne pas administrer CABOMETYX aux patients ayant des antécédents d'hémorragies, notamment d'hémoptysie, d'hématémèse ou de méléna).

Perforations et fistules : des perforations gastro-intestinales (GI), parfois mortelles, ont été observées chez 1 % des patients traités par CABOMETYX. Des fistules, parfois mortelles, ont été observées chez 1 % des patients traités par CABOMETYX. Surveiller que les patients ne présentent pas de signes et symptômes de perforations et de fistules, comme un abcès et une septicémie. Interrompre l'administration de CABOMETYX chez les patients qui présentent une fistule ne pouvant être traitée correctement ou une perforation gastro-intestinale.

Événements thrombotiques : CABOMETYX augmente le risque d'événements thrombotiques. Des événements thromboemboliques veineux sont survenus chez 7 % des patients traités par CABOMETYX (dont des embolies pulmonaires chez 4 %) et des événements thromboemboliques artériels, chez 2 %. Des événements thrombotiques mortels sont survenus chez des patients traités par CABOMETYX. Arrêter le traitement par CABOMETYX chez les patients qui développent un infarctus aigu du myocarde ou toute autre complication thromboembolique artérielle ou veineuse grave nécessitant une intervention médicale.

Hypertension et crise hypertensive : CABOMETYX peut provoquer de l'hypertension, notamment une crise hypertensive. 36 % des patients traités par CABOMETYX ont présenté une hypertension (17 % de grade 3 et moins de 1 % de grade 4). Ne pas instaurer un traitement par CABOMETYX chez des patients dont l'hypertension n'est pas contrôlée. Surveiller régulièrement la tension artérielle pendant le traitement par CABOMETYX. Interrompre l'administration de CABOMETYX en cas d'hypertension mal contrôlée par une prise en charge médicale ; une fois contrôlée, reprendre à une dose réduite. Interrompre l'administration de CABOMETYX en cas d’hypertension sévère ne pouvant pas être contrôlée par un traitement antihypertenseur ou en cas de crise hypertensive.

Diarrhée : des cas de diarrhée ont été observés chez 63 % des patients traités par CABOMETYX. Une diarrhée de grade 3 a été observée chez 11 % des patients traités par CABOMETYX. Interrompre l'administration de CABOMETYX chez les patients qui développent une diarrhée intolérable de grade 2, une diarrhée de grade 3 ne pouvant pas être traitée avec des traitements anti-diarrhéiques standard ou une diarrhée de grade 4 jusqu'à amélioration au grade 1 ; reprendre CABOMETYX à une dose réduite.

Érythrodysesthésie palmo-plantaire (PPE) : des cas de PPE ont été observés chez 44 % des patients traités par CABOMETYX. Une PPE de grade 3 a été observée chez 13 % des patients traités par CABOMETYX. Interrompre l'administration de CABOMETYX chez les patients qui développent une PPE intolérable de grade 2 ou une PPE de grade 3 jusqu'à amélioration au grade 1 ; reprendre CABOMETYX à une dose réduite.

Protéinurie : des cas de protéinurie ont été observés chez 7 % des patients traités par CABOMETYX. Surveiller régulièrement le taux de protéines dans les urines pendant le traitement par CABOMETYX. Interrompre l'administration de CABOMETYX chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONJ) : des cas d'ONJ ont été observés chez moins de 1 % des patients traités par CABOMETYX. En cas d'ONJ, les symptômes suivants peuvent apparaître : douleurs dans la mâchoire, ostéomyélite, ostéite, érosion osseuse, infection dentaire ou parodontale, mal de dents, ulcération ou érosion gingivale, douleurs persistantes de la mâchoire ou ralentissement de la cicatrisation de la bouche ou de la mâchoire après une chirurgie dentaire. Procéder à un examen bucco-dentaire avant d'instaurer un traitement par CABOMETYX et régulièrement pendant le traitement. Conseiller aux patients de bonnes pratiques d'hygiène bucco-dentaire. Interrompre l'administration de CABOMETYX au moins 28 jours avant une chirurgie dentaire ou des procédures dentaires invasives programmées. Interrompre l'administration de CABOMETYX en cas d'ONJ et jusqu'à sa guérison complète.

Complications de la cicatrisation des plaies : des complications de la cicatrisation des plaies ont été observées avec CABOMETYX. Interrompre l'administration de CABOMETYX au moins 28 jours avant une opération chirurgicale programmée. Reprendre l'administration de CABOMETYX après l'opération chirurgicale en fonction de l'observation d'une cicatrisation adéquate selon le jugement du praticien. Interrompre l'administration de CABOMETYX chez les patients présentant une déhiscence ou des complications de la cicatrisation des plaies nécessitant une intervention médicale.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) : un RPLS, syndrome d'œdème vasogénique subcortical diagnostiqué par un résultat caractéristique à l'IRM, peut survenir pendant un traitement par CABOMETYX. Effectuer un dépistage du RPLS chez les patients présentant des symptômes tels que convulsions, maux de tête, troubles visuels, confusion ou altération des fonctions mentales. Interrompre l'administration de CABOMETYX chez les patients qui développent un RPLS.

Toxicité embryonnaire et fœtale : CABOMETYX présente un risque de toxicité fœtale. Il convient d’informer les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer du risque potentiel sur le fœtus. Procéder à un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de commencer l'administration de CABOMETYX et leur conseiller d'utiliser un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 4 mois après la dernière dose.

Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 25 %) sont les suivants : diarrhée, fatigue, diminution de l'appétit, PPE, nausées, hypertension et vomissements.

Interactions médicamenteuses :
Puissants inhibiteurs du CYP3A4 : si une utilisation concomitante avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ne peut être évitée, réduire la posologie de CABOMETYX. Éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse.

Puissants inducteurs du CYP3A4 : si une utilisation concomitante avec de puissants inducteurs du CYP3A4 ne peut être évitée, augmenter la posologie de CABOMETYX. Éviter le millepertuis.

Utilisation dans des populations particulières :
Allaitement : il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter durant le traitement par CABOMETYX et pendant 4 mois après la dernière dose.

Insuffisance hépatique : chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, réduire la posologie de CABOMETYX. CABOMETYX n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Consulter la notice complète pour plus d'informations.

À propos d’Ipsen
Ipsen est un groupe biopharmaceutique mondial focalisé sur l’innovation et la médecine de spécialité. Le Groupe développe et commercialise des médicaments innovants dans trois domaines thérapeutiques ciblés – l’Oncologie, les Neurosciences et les Maladies Rares. L’engagement d’Ipsen en oncologie est illustré par son portefeuille croissant de thérapies visant à améliorer la vie des patients souffrant de cancers de la prostate, de tumeurs neuroendocrines, de cancers du rein et du pancréas. Ipsen bénéficie également d’une présence significative en Santé Familiale. Avec un chiffre d’affaires de plus de 2,5 milliards d’euros en 2019, Ipsen commercialise plus de 20 médicaments dans plus de 115 pays, avec une présence commerciale directe dans plus de 30 pays. La R&D d'Ipsen est focalisée sur ses plateformes technologiques différenciées et innovantes situées au coeur des clusters mondiaux de la recherche biotechnologique ou en sciences de la vie (ParisSaclay, France ; Oxford, UK ; Cambridge, US). Le Groupe rassemble plus de 5 800 collaborateurs dans le monde. Ipsen est côté en bourse à Paris (Euronext : IPN) et aux États-Unis à travers un programme d’American Depositary Receipt (ADR : IPSEY) sponsorisé de niveau I. Pour plus d’informations sur Ipsen, consultez www.ipsen.com.

Avertissement Ipsen
Les déclarations prospectives et les objectifs contenus dans cette présentation sont basés sur la stratégie et les hypothèses actuelles de la Direction. Ces déclarations et objectifs dépendent de risques connus ou non,  et d'éléments aléatoires qui peuvent entraîner une divergence significative entre les résultats,  performances ou événements effectifs et ceux envisagés dans ce communiqué. Ces risques et éléments aléatoires pourraient affecter la capacité du Groupe à atteindre ses objectifs financiers qui sont basés sur des conditions macroéconomiques raisonnables, provenant de l’information disponible à ce jour. L'utilisation des termes " croit ", " envisage " et " prévoit " ou d'expressions similaires a pour but d'identifier des  déclarations  prévisionnelles,  notamment  les  attentes  du  Groupe  quant  aux  événements futurs, y compris les soumissions et décisions réglementaires.  De  plus, les prévisions mentionnées dans ce document sont établies en dehors d’éventuelles opérations futures de croissance externe qui pourraient venir  modifier  ces  paramètres. Ces prévisions sont notamment fondées sur des données et hypothèses considérées comme raisonnables par le Groupe et dépendent de circonstances ou de faits susceptibles de se produire à l’avenir et dont certains échappent au contrôle du Groupe, et non pas exclusivement de données historiques. et dépendent de circonstances ou de faits susceptibles de se produire à l’avenir et dont certains échappent au contrôle du Groupe, et non pas exclusivement de données historiques. Les résultats réels pourraient s’avérer substantiellement différents de ces objectifs compte tenu de la matérialisation de certains risques ou incertitudes, et notamment qu’un nouveau produit peut paraître prometteur au cours d’une phase préparatoire de développement ou après des essais cliniques, mais n’être jamais commercialisé ou ne pas atteindre ses objectifs commerciaux, notamment pour des raisons réglementaires ou concurrentielles, et compte tenu également des retards d’évaluation de certains essais cliniques dans le contexte actuel de la pandémie de Covid-19. Le Groupe doit faire face ou est susceptible d’avoir à faire face à la concurrence des produits génériques qui pourrait se traduire par des pertes de parts de marché. En  outre, le  processus  de  recherche et développement  comprend  plusieurs  étapes  et,  lors  de  chaque  étape,  le  risque  est  important  que  le Groupe ne parvienne pas à atteindre ses objectifs et qu’il soit conduit à renoncer à poursuivre ses efforts sur un produit dans lequel il a investi des sommes significatives. Aussi, le Groupe ne peut être certain  que  des  résultats  favorables  obtenus  lors  des  essais  pré  cliniques   seront  confirmés ultérieurement  lors  des  essais  cliniques  ou  que  les  résultats  des essais  cliniques seront suffisants pour démontrer le caractère sûr et efficace du produit concerné. Il ne saurait être garanti qu'un produit recevra les   homologations nécessaires ou qu'il atteindra ses  objectifs commerciaux. Les résultats réels pourraient être sensiblement différents de ceux annoncés dans les déclarations prévisionnelles si les hypothèses sous-jacentes s'avèrent inexactes ou si certains risques ou  incertitudes se matérialisent. Les autres risques et incertitudes  comprennent, sans toutefois s'y limiter, la situation générale du secteur et la concurrence ; les  facteurs économiques généraux, y compris les fluctuations du taux d'intérêt et du taux de change ; l'incidence de la réglementation de l'industrie pharmaceutique et de la législation en matière de soins de santé ; les tendances mondiales à l'égard de la maîtrise des coûts en matière de soins  de  santé ;  les  avancées  technologiques,  les nouveaux   produits   et   les   brevets   obtenus par   la  concurrence ;  les  problèmes  inhérents  au développement  de  nouveaux    produits,  notamment l'obtention d'une homologation ; la capacité du Groupe à prévoir avec précision les  futures conditions du marché ; les difficultés ou délais de production ; l'instabilité financière de l'économie internationale et le risque souverain ; la dépendance à l'égard de l'efficacité des brevets du Groupe et autres protections concernant les produits novateurs ; et le risque de litiges, notamment des litiges en matière de brevets et/ou des recours réglementaires. Le Groupe dépend également de tierces parties pour le développement et la commercialisation de  ses  produits, qui  pourraient potentiellement générer des redevances substantielles ; ces partenaires pourraient agir de telle manière que cela pourrait avoir un impact négatif sur les activités du Groupe ainsi que sur ses résultats financiers. Le Groupe ne peut  être  certain  que  ses  partenaires  tiendront  leurs  engagements. A ce  titre,  le Groupe pourrait ne pas être en  mesure  de  bénéficier  de  ces  accords. Une  défaillance  d’un  de  ses partenaires  pourrait engendrer une baisse imprévue de revenus. De telles situations pourraient avoir un impact négatif sur l’activité du Groupe, sa situation financière ou ses résultats. Sous réserve des dispositions légales  en  vigueur,  le  Groupe ne  prend aucun engagement de mettre à jour ou  de  réviser  les déclarations  prospectives ou  objectifs visés dans  le  présent  communiqué  afin  de  refléter  les changements qui interviendraient sur les événements, situations, hypothèses ou circonstances sur lesquels ces déclarations sont basées. L'activité du Groupe est soumise à des facteurs de risques qui sont décrits dans ses documents d'information enregistrés auprès de l'Autorité des Marchés Financiers. Les risques et incertitudes présentés ne sont pas les seuls auxquels le Groupe doit faire face et le lecteur est invité à prendre connaissance du Document de Référence 2018 du Groupe, disponible sur son site web (www.ipsen.com).

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