ATU Masican GIST : sans doute négatif

Masican recalé Page
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Message complété le 17/03/2014 17:36:03 par son auteur.

VIII. ATUc Masican (masitinib)
Vincent GAZIN présente la demande d’ATUc déposée par les laboratoires AB Science concernant le
masitinib (Masican®).
Le masitinib est une molécule inhibitrice de la tyrosine kinase qui a eu une désignation de médicament
orphelin pour le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) par le CHMP. Les GIST, tumeurs
mésenchymateuses du tube digestif, concernent 10 % des sarcomes des tissus mous et moins de 1 % des
tumeurs digestives malignes. A ce jour, 15 personnes sur 1 million en seraient atteintes, soit 800 à 900 cas
par an en France. L’âge moyen au diagnostic est de 55 ans et la proportion hommes/femmes est équivalente.
Le seul traitement actuel est celui de l’exérèse chirurgicale pour la maladie localisée. Certains traitements
médicamenteux ont reçu l’AMM pour la maladie métastatique, comme l’imatinib (Glivec®) en première ligne
et le sunitinib (Sutent®) en deuxième ligne. Certaines études cliniques ont montré un effet favorable avec le
dasatininb (Sprycel®), qui n’est toutefois pas indiqué dans le GIST.
Aucun traitement n’est autorisé au niveau de la troisième ligne. AB Science a déposé une demande d’AMM
centralisée en juin 2012 dans l’indication « traitement chez l’adulte de tumeurs stromales gastro-intestinales
malignes non résécables et/ou métastatiques pour lesquelles la maladie a progressé malgré un traitement
par imatinib », c'est-à-dire en deuxième ligne, au même niveau que sunitinib. Le CHMP a donné un avis
défavorable en novembre 2013 sur la base de questions de qualité et de sécurité et l’absence de
démonstration d’efficacité. Le laboratoire a fait appel de l’avis du CHMP.
Pierre-Yves HATRON rejoint la séance à 15 heures 00.
L’indication demandée pour l’ATUc est différente de celle de l’AMM, dans la mesure où le laboratoire
demande une troisième ligne après échec de l’imatinib et du sunitinib. La posologie demandée s’élève à
12mg/kg/jour en 2 prises, en monothérapie.
Le laboratoire s’appuie sur une étude du traitement en deuxième ligne précédemment, il s’agit de l’étude
soumise à l’EMA. Cette étude de phase 2 ouverte, randomisée et contrôlée contre sunitinib a impliqué 9
centres en France et 44 patients. L’objectif principal était la survie sans progression (PFS) selon le jugement
de l’investigateur et d’un comité de lecture indépendant, les objectifs secondaires étant la survie globale, la
réponse tumorale et la qualité de vie. On relève seulement un léger bénéfice quant à la qualité de vie dans le
groupe masitinib, difficilement interprétable, l’étude étant ouverte.
Le groupe de travail Oncologie Hématologie (GTOH) de l’ANSM a émis un avis défavorable à cette demande
d’ATUc chez les patients porteurs de GIST ayant reçu au moins deux lignes de traitement. L’avis du groupe
s’appuie sur l’absence de données sur des patients ayant reçu au moins deux lignes de traitement et sur le
fait que les données disponibles ne concernent que des patients en échec d’une première ligne de traitement.
Ces éléments ne permettent ainsi pas de présumer d’un rapport bénéfice/risque favorable du masitinib dans
cette situation clinique.
La question posée à la Commission est la suivante : « compte tenu des éléments présentés, la Commission
est-elle favorable à l’utilisation de Masican (masitinib) dans le cadre d’une ATUc dans le traitement chez
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l’adulte de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) pour lesquelles la maladie a progressé malgré un
traitement comprenant au moins l’imatinib et le sunitinib ou sont devenus intolérants et pour lesquels il
n’existe pas d’alternative thérapeutique disponible appropriée ? »
Willy ROZENBAUM s’enquiert des effets indésirables potentiels.
Vincent GAZIN mentionne des atteintes cutanées sévères, de type syndrome de Lyell, rapportées avec
masitinib, qui ne sont pas signalées avec les autres produits. Les profils de sécurité sont similaires entre les
tyrosines kinases.
Martine TEBACHER-ALT demande pour quelles raisons deux demandes d’ATU ont été annulées et quels
problèmes de qualité et de sécurité ont été soulevés par l’EMA.
Vincent GAZIN précise qu’aucune ATUn n’a été octroyée avec masitinib. Dans les deux cas cités, il n’y avait
pas lieu de demander d’ATUn dans la mesure où des essais cliniques étaient possibles. Les problèmes de
sécurité relevés par l’EMA concernaient les nocivités cutanées.
Pierre DEMOLIS précise que le CHMP a refusé la demande d’AMM tout d’abord en raison de l’absence de la
démonstration d’efficacité. L’analyse principale reposait sur une étude de PFS non contrôlée et l’analyse
secondaire comparative contre sunitinib avec 2 critères principaux qui étaient la survie globale et PFS. Il
s’agit de travaux exploratoires, en conséquence le CHMP a considéré que les conditions de robustesse des
résultats n’étaient pas satisfaisantes. Pour la sécurité, le nombre de patients à la dose demandée et dans
l’indication revendiquée était insuffisant. Enfin, le profil global de sécurité constaté sur le faible nombre de
patients semble meilleur que celui du sunitinib, sans toutefois être clairement démontré.
Willy ROZENBAUM suppose qu’il est difficile d’inclure beaucoup de patients sur ce type de pathologie et de
réaliser des essais de supériorité ou d’équivalence.
Pierre DEMOLIS indique qu’un essai de phase III confirmatoire est en cours sur l’indication demandée dans
l’AMM. Il s’agit d’un essai comparatif contre sunitinib chez les patients résistants à l’imatinib. Les données
comparatives pourront être disponibles si le développement se poursuit.
Willy ROZENBAUM invite la Commission à se prononcer sur la question posée : la Commission d’évaluation
initiale du rapport entre les bénéfices et les risques des produits de santé est-elle favorable à l’utilisation de
Masican (masitinib) dans le cadre d’une Autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte dans le
traitement chez l’adulte de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) pour lesquelles la maladie a
progressé malgré un traitement comprenant au moins l’imatinib et le sunitinib ou sont devenus intolérants et
pour lesquels il n’existe pas d’alternative thérapeutique disponible appropriée ?
La Commission rend un avis défavorable à la majorité des votants :
Contre (10 voix) : Nicolas ALBIN, Gwenaëlle ALLAIN-VEYRAC, Jean-Benoît CHENIQUE, Isabelle DEBRIX,
Christophe DUGUET, Claire GUY, Willy ROZENBAUM, Martine TEBACHER-ALT, Stéphane TELLEZ, Albert
TRINH-DUC.,
Abstention (1 voix) : Christian FLAISSIER

La demande d’ATU de cohorte du Masican (GIST) était à l’agenda de la réunion de la Commission d’Evaluation Initiale du Rapport Bénéfice Risque de l’ANSM du 30 janvier 2014, ainsi que celle de trois autres produits dont l’ibrutinib (inhibiteur de Bruton Tyrosine Kinase, Pharmacyclics – Janssen en France, CLL, lymphome du manteau).
Le Directeur Général de l’ANSM a annoncé hier l’attribution d’une ATU de cohorte à ibrutinib : annonce bien reprise dans la presse grand public.

Pas d’annonce sur éventuelle ATU Masican/masitinib.
Donc, avis probablement non favorable, sinon AB aurait annoncé (pas rendu public immédiatement à ma connaissance, sauf si positif).
NB : les comptes rendus de la réunion seront disponibles dans deux mois.

Refus ne veut pas dire que ANSM considère que les résultats initiaux de phase II ne sont pas bons : ANSM privilégie l’inclusion des malades dans études de phase III pour pouvoir démontrer l’efficacité, par rapport à une distribution en ATU.

Grande différence entre masitinib et ibrutinib : résultats ibrutinib largement attendus et publiés dans les congrès et revues scienitfiques. Article avec éditorial dans le New England Journal of Medicine août 2013. Masitinib GIST : aucune publication dans un journal médical international à comité de lecture depuis l’abstract de janvier 2012…deux ans après…rien à l’ASCO GI de janvier 2014. Pour quelles raisons AB ne publie-t-il pas une mise à jour des résultats de survie ?